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一文讀懂免疫治療之超進展
[ 來源:   發布日期:2019-10-21 16:47:46  責任編輯:  瀏覽次 ]

近年來,以PD-1/PD-L1單抗為代表的免疫檢查點抑制劑(ICI)在多種瘤種中均表現出不錯的療效,在腫瘤治療領域中的地位也日益重要。雖然很多患者在免疫治療中取得了長期生存獲益,但也有部分患者在免疫治療后出現腫瘤快速進展現象,稱為超進展(hyperprogressive disease,HPD)。HPD影響患者的預后,值得一提的是,超進展不是免疫治療的特有現象,化療和靶向治療也有HPD的報道。今天筆者就免疫超進展的發生機制、影響因素、處理原則等進行闡述,與大家一起學習。

 

什么是HPD?

經免疫治療后病灶體積不減反增,病灶進展較治療前發展更快,在治療后第一次評估時腫瘤生長速度的變化與治療開始前的基線CT掃描相比超過50%,并且預后不佳,這種現象被醫學界稱為超進展。簡單來說,免疫治療超進展的定義需滿足以下三個條件:①在免疫治療中,腫瘤進展時間小于兩個月;②腫瘤負荷相比于基線期增長超過50%;③免疫治療后腫瘤生長速率(TGR)增加>2倍。

 

免疫超進展的發生率

HPD的發生率在不同的腫瘤類型及不同報道中有比較大的差異,大致發生率在4%-29%之間均有報道,但可能與入組人群及腫瘤類型有關,在黑色素瘤中發生率為9%,非小細胞肺癌為8%~21%,胃癌為11%,頭頸部鱗狀細胞癌為29%。

 

免疫藥物引起超進展的機制

目前對于免疫藥物為什么會引發腫瘤超進展的原因尚未完全清晰。有幾種猜測性解釋:

 

(1)PD1/PDL1很可能只是腫瘤免疫過程中的一種主要分子機制,但是編碼免疫修飾因子的基因的突變或多態性可能造就機體復雜的多樣化免疫通路,促使超進展的發生;

 

(2)PD-1/PD-L1抑制劑在某些情況下可能促進腫瘤的增殖。事實上,免疫系統在機體中扮演著雙重角色,可能會通過誘導DNA的損傷,自由基的生成等導致癌癥的發展。

 

如何篩選免疫治療超進展人群?

1. 年齡

Champiat等[1]的研究顯示,發生超進展患者的中位年齡高于未發生超進展的患者(65歲vs 55歲, P<0.007),這可能與老年患者免疫細胞、趨化因子、吞噬功能及胞內抗原的殺傷能力減弱等相關,但具體機制不明。

 

2. 遠處轉移灶數目

2018年,Roberto Ferrara[5]的研究團隊發表在JAMA Oncology上一項回顧性研究顯示,基線合并多個轉移灶的NSCLC患者更易出現超進展。超進展患者與非超進展患者相比,接受PD1/PD-L1治療前合并2個以上轉移灶的患者比例顯著更多,分別為62.5% vs 42.6%(P=0.006)。

 

3. 巨噬細胞

Lo Russo等[6]的研究回顧分析了152例接受免疫治療的NSCLC患者,發現超進展患者與非超進展患者相比,腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)無差別,而超進展患者浸潤的巨噬細胞在腫瘤細胞周圍聚集,使用免疫熒光染色發現,在超進展患者中觀察到一種免疫表型的巨噬細胞,其CD163、 CD33和 PD-L1 都為陽性,且共表達;與非HPD患者相比具有統計學差異(P <0.0001)。

 

4. MDM2/4擴增

2017年,Kato等[7]在Clinical Cancer Research上報道了基因組變異與超進展關系的研究發現,在155例腫瘤患者中,經抗PD-1/PD-L1單藥治療后,6例存在MDM2/MDM4擴增的患者TTF(治療失敗時間)<2個月;其中4例符合超進展定義,腫瘤體積增加55%~258%,進展速度增加分別為基線的2.3倍、7.1倍、7.2倍和42.3倍,MDM2/4擴增患者的超進展發生率遠高于MDM2/4未擴增患者。另外5例具有DNMT3A突變的患者中,4例患者TTF<2個月。MDM2/4基因和DNMT3A基因突變均與免疫用藥超進展密切相關。但這些超進展相關指標目前還處于個案階段,仍需大量的臨床數據支持。

 

5. 遇到超進展該如何處理?超進展的應對原則

(1)首先也是最重要的一點:告知患者。接受免疫治療的患者有權知曉超進展可能是免疫治療"不良反應"之一以及其可能導致的不良影響;

 

(2)在臨床免疫用藥前,需要進行基因檢測,評估發生超進展的風險,在免疫治療過程中,尤其是在免疫治療開始前6-8周,需要密切關注患者情況(>65歲人群需格外注意),積極的輔以動態監控和療效評價,臨床上應該結合患者的體感、癥狀是否加重,或在有必要時進行穿刺,查明腫瘤組織中浸潤的是免疫細胞還是真實性進展,從而判斷下一步用藥。

 

(3)一旦確認超進展,首先必須停止免疫治療,用糖皮質激素積極處理,同時給予其他對癥輔助治療,維持患者基本生命體征,重者可用免疫抑制劑。情況穩定時,可考慮其他抗腫瘤方案治療。

 

超進展在免疫治療中并不少見,但其具體機制仍舊不明。免疫治療超進展的發現并不會使人們放棄PD-1/PD-L1抗體的臨床實踐,而讓我們更加關注免疫治療的細節問題,從而為更多患者的精準治療提供指導。


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